У 361 році в місті Антіохії вибирали нового архієпископа для антіохійської митрополії. Ним став побожний єпископ Мелетій, за якого віддали свої голоси навіть тодішні єретики аріани. Звіт про це обрання, підписаний виборцями, передали на збереження Євсевієві, що був єпископом у Самосатах, маленькому містечку над Євфратом, яке належало до антіохійської митрополії.
Аріани віддали свої голоси за Мелетія, надіючись, що він через свою лагідну вдачу не буде виступати проти них. Коли ж архієпископ у своїй першій промові після свого вибору в присутності самого імператора Констанція дав найщиріше визнання правовірності, зокрема Божества Ісуса Христа, одурені в своїх сподіваннях єретики відразу вистуnили проти Мелетія та стали домагатися від імператора прогнання його з патріаршого престолу. Імператор Констанцій, що й сам був аріанином, негайно послав до єпископа Євсевія свого урядовця з домаганням віддати акти вибору Мелетія на архієпископа. Святий сміливо відnовів імператорському посланцеві, що він може віддати їх тільки тоді, коли зробити це коли скажуть йому всі ті виборці, які ті акти підписали. Коли ж імператорський урядовець почав погрожувати Євсеєві, що за опір цареві він відрубає йому праву руку, Святий відразу простягнув до нього обидві руки і заявив, що він радше втратить їх, ніж буде невірним своєму зобов’язанню. Коли про це довідався імператор, то подивляв мужності Євсевія і більше актів від нього не вимагав.
По виборі Мелетія архієпископом Євсевій ще якийсь час співпрацював з аріанами, бо надіявся, що таким чином причиниться до християнського об’єднання. Коли ж побачив, що така поведінка може стати згіршенням для правовірних, порвав з аріанами будь-які церковні стосунки.
У 370 році Євсевій прибув до Каппадокії, де причинився до того, що митрополитом Кесарії Каппадокійської був вибраний св. Василій Великий. Виступ Євсевія був такий успішний і корисний, що св. Григорій Назиянзький написав тоді про нього, що він “стовп правди, світло світу, знаряддя, яким Бог передає людям свої ласки, підтримка й слава всіх правовірних”. Григорій і Василій відвідали згодом Євсевія в Самосатах.
Коли новий імператор Валент, що був аріанином, почав жорстоко переслідувати правовірних, Євсевій переодягнувся військовим старшиною й вирушив у небезпечну подорож по Сирії, Фенікії й Палестині, щоб закріпити вірних у св. вірі, висвятити нових священиків та допомогти правовірним єпископам обсаджувати єпископські столиці гідними пастирями. Ревна праця Євсевія так обурила аріан, що вони вимагали в імператора прогнати його з краю. Коли 374 року прибув до Самосати імператорський урядовець повідомити Євсевія про імператорське рішення, св. владика порадив йому вдень не виходити з його палати, бо якщо люди довідаються, чого він приїхав, то можуть убити його. Урядовець почекав аж до вечора, а коли вже всі поснули, Євсевій вийшов з одним вірним слугою, сів у човен і Євфратом поплив на вигнання до Тракії. Коли· вранці люди довідалися від слуги, що сталося, наздогнали Його в дорозі, але Євсевій додому не вернувся, нагадавши своїм вірним, що накази законної влади треба виконувати. Вони хотіли обдарувати його золотом та іншими дарами, але він не прийняв їх, тільки навчав, як вони мають поводитися під час його відсутності та як триматися св. віри. Народ залишився вірним своєму дорогому пастиреві; бо хоч аріани і посилали до Самосати своїх двох єретицьких єпископів, люди до церкви не ходили, і незаконні пастирі покинули місто.
Після смерті Вал’ента 378 року Євсевій одержав дозвіл від нового імператора вернутися на свій єпископський престол. Народ з радістю вітав свого св. пастиря, а він з великою ревністю почав відновлювати в єпархії правовірну богослужбу й церковні звичаї. Крім того, старався обсадити єпископські престоли добрими пастирями. Під час тієї праці він несподівано закінчив своє багатотрудне й святе життя. Коли він прибув з новим єпископом Маринам до сирійського міста Доліхи, одна аріанка кинула з даху камінь, що влучив Євсевієві в голову. Через кілька днів він віддав Богові свою душу. Сталося це приблизно 3 79 року. Перед смертю просив помилування для тієї жінки.